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        重磅!血清殼多糖酶3樣蛋白1檢測被寫入慢性乙型肝炎防治指南(2019...
        日期:2019-11-22

               時隔四年,《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》于昨天11月21日在中華臨床感染病雜志上發表。新指南針對肝纖維化無創技術診斷推薦:血清殼多糖酶3樣蛋白1(Chitinase 3-like 1,CH3L1或YKL-40)可預測ALT正?;蜉p度升高患者的中、重度肝臟纖維化。這是首次推薦了在血清丙氨酸轉氨酶(ALT)正?;蛘咻p度升高時,需要監測肝纖維化進展。

        從機制剖析:殼多糖酶3樣蛋白1在肝纖維化中的作用

        肝纖維化是指肝臟慢性炎癥或損傷導致肝臟內纖維結締組織異常增生,是所有慢性肝病共有的病理改變,其共同特點是以膠原蛋白為主的細胞外基質(ECM)各成分合成增多,降解相對不足,過多沉積在肝內引起肝纖維化,若進一步發展引起肝小葉改建、假小葉和結節形成,則進入肝硬化[1]。

        CHI3L1(Chitinase 3-like 1,又稱YKL-40,簡稱殼酶蛋白)是殼多糖酶家族一員,但其無殼多糖酶活性;它編碼的糖蛋白屬于18-糖基水解酶家族一員。免疫組織化學分析表明在肝纖維化區域,特別是在纖維發生活躍的區域CHI3L1抗原呈陽性染色。國內外多篇報道CHI3L1在肝臟炎癥和組織重塑中扮演重要角色,且在肝臟中特異性表達,其調控肝纖維化的作用機制主要表現在以下三點:


        1.細胞水平激活:激活星狀細胞的活化與增殖,參與纖維化細胞的形成 。

        肝星狀細胞(HSC)是肝臟合成細胞外基質(ECM)的主要細胞。正常情況下肝星狀細胞處于靜止狀態。當肝臟受到炎癥或機械刺激等損傷時,鄰近的細胞如肝細胞、庫普弗細胞、竇內皮細胞和血小板等通過旁分泌作用可分泌多種細胞因子,如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉化生長因子β(TGF-β)、胰島素生長因子(IGF-1)、肝細胞生長因子(HGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、內皮素(ET)-1 等,作用于HSC并使之出現肌成纖維母細胞(MFB)樣表型轉化[2],激活并導致細胞增殖、ECM合成增加等。

        2.信號傳導通路:CHI3L1的催化區域和IL-13Rα2 (IL13受體alpha2) 的胞外區域特異性地結合,激活MAPK/ERK、AKT 和 Wnt/β-catenin 信號轉導,調節一系列細胞反應包括氧化損傷、炎性體激活,TGF-β 產生,TGF-beta促進膠原蛋白等肝纖維化蛋白的產生。

        3.基質蛋白組成:作為分泌的細胞外基質蛋白的組成部分,參與纖維化形成。同時通過信號通路,形成正向反饋,加速纖維化進程。

        血清標記物,始于肝纖維化產物,終將折戟

        診斷肝纖維化的金標準仍是肝活檢[3]。但是,肝活檢是有創性檢查,不易被患者普遍接受,患者依從性及長期可重復性有限[4]。血清肝纖維化標志物是利用血清中可測定的指標預測肝纖維化分期及可能的相關預后信息,客觀反映即時的肝功能狀態,因其具有臨床操作簡便、快捷、可重復性強等優點,一直是肝纖維化無創診斷研究的熱點。目前,臨床應用最為廣泛的是檢測肝纖維化4 項標志物(PC Ⅲ、IV-C、LN、HA)水平以評判肝纖維化程度,此外,國內外學者建立了多種血清學指標組合的肝纖維化診斷模型[5],如Fibroindex、APRI 和FIB-4 指數等,但是這些方法都存在一定的缺陷,如特異性與敏感性不高等,因而難以取代肝臟穿刺活組織檢查而推廣應用[6]。

                因此,找到準確用于纖維化分期的血清標志物很有必要。

        血清殼多糖酶3樣蛋白1檢測,打破肝纖維化分期血清標志物的僵局

                CHI3L1是一種能夠區分HBV相關的早期肝纖維化和晚期肝纖維化的標志物。CHI3L1作為一個高表達且其表達富集在肝臟的標志物,已經被多個數據庫和方法學驗證,作為肝臟疾病的良好標志物提供了依據[7]。

                Yan[8]等研究結果顯示,無論是轉氨酶正常,還是少量升高的亞太地區慢性乙型肝炎(CHB)患者,不同肝纖維化分期之間的血清CHl3LI表達水平差異有統計學意義。進一步研究分析,發現CHl3L1不僅可以區分轉氨酶正常組CHB人群的F0~F2和F≥3F受試者工作特征曲線曲線下面積(AUC)為0.80],F0~F3和F≥4(AUC為0.81)肝纖維化,且對轉氨酶少量增高人群,其區分效果基本不變[F0~F2和F≥3(AUC為0.82),F0~F3和F≥4(AUC為0.79)]。研究還與常見的分期模型進行了比較,發現CHl3L1的區分F0~F2和F≥3,或者F0~F3和F≥4能力(根據AUC判斷),無論是針對轉氨酶正常的還是少量增高的人群,都比天冬氨酶轉氨酶一血小板指數(APRI)、FIB4、Forn指數和Hui模型強。


        慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)http://www.xiaoganzq.com/uploadfiles/2019/11/201911221659415941.pdf


        參考文獻:

        [1] Parsons CJ, Bradford BU, Pan QC, et al.Antifibrotic effects of a tissue inhibitor of metalloproteinase-1 antibody on established liver fibrosis in rats. Hepatology, 2004, 40(5):1106-1115.

        [2] Sato M, Suzuki S, Senoo H. Hepatic stellate cells: unique characteristics in cell biology and phenotype. Cell Struct Funct, 2003, 28(2): 105-112.

        [3] Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S.EASL clinical practice guidelines on the management of chronic hepatitis B: the need for liver biopsy, J Hepatol, 2009, 51(1): 226-227. DOI: 10.1016/j. jhep. 2009. 02. 017.

        [4] Millonig G, Remann FM, Friedrich S, et al. Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness(Fibroscan) irrespective of fibrosis. Hepatology, 2008, 48(5): 1718-1723. DOI: 10.1002/HEP. 22577.

        [5] TOROK NJ, Dranoff JA, Schuppan D, et al. Strategies and endpoints of antifibrotic drug trials: Summary and recommendations from the AASLD Emerging Trends Conference, Chicago, June 2014. Hepatology, 2015, 62(2): 627-634. DOI: 10.1002/hep. 27720.

        [6] 盧利霞, 楊碧偉, 王麗春. 肝纖維化無創性診斷的研究進展[J].華西醫學, 2013, 28(1): 148-151.

        [7] Johansen JS. Studies on serum YKL-40 as a biomarker in diseases with inflammation,tissue remodelling,fibroses and cancer [J].Dan Med Bull,2006,53(2):172-209.

        [8] Yan L, Deng Y, Wang G, et a1. Serum YKL-40 as a biomarker for predicting significant fibrosis and advanced fibrosis in chronic hepatitis B patient with normal or mildly elevated ALT[C].APASL 2017, Shanghai, 2017:PPl537.



        血清殼多糖酶3樣蛋白1檢測,打破肝纖維化分期血清標志物的僵局


        血清標記物,始于肝纖維化產物,終將折戟

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